Uma razão molecular para a dificuldade das pessoas obesas em perder peso

Artigo traduzido por Hilton Sousa. O original está aqui.

Já não é de hoje que eu traduzo artigos desse tipo: sempre que a medicina faz alguma descoberta bacana sobre o funcionamento do nosso corpo, a indústria farmacêutica dá seu jeito de pensar em como transformar isso em droga. A bola da vez é a resistência à leptina - um dos hormônios que sinalizam fome no organismo. Faz algum tempo que a idéia da resistência à insulina circula no meio médico, e principalmente dentro do mundo lowcarb. Agora encontraram uma razão molecular para ela - e mais do que rapidamente, já se pensa em uma droga para atacar o problema.

E no entanto, o que o mundo real nos conta é que controlando a insulina, a leptina (e sua "irmã", a grelina) tendem a ficar sob controle - e a obesidade seja resolvida. Que tal lowcarb? ;-)

É importante pesquisar a (possível) nova droga? Claro! Porque como sabemos, lowcarb atende à maioria esmagadora dos casos - mas não a todos. Assim como há um número (muito) pequeno de pessoas que se beneficia das estatinas para baixar o colesterol, certamente haverá também um grupo de pessoas que se beneficiará do controle "artificial" da leptina. A questão é que geralmente quando surge um tratamento medicamentoso novo para a obesidade, ele é entendido como solução universal (lembra da onda do Xenical?) e prescrito desbragadamente... No mundo real, isso tende a não funcionar!

por Bret Stetka

A gordura dessensibiliza o cérebro a um hormônio que diminui o apetite

As taxas de obesidade nos EUA e no exterior aumentaram: o mundo agora tem mais pessoas obesas do que aquelas abaixo do peso. Uma das razões está relacionada à maneira como o corpo reage às suas próprias reservas de gordura, acionando um conjunto de eventos moleculares que impedem o processo metabólico que normalmente amortece a fome.

Um novo estudo publicado em 22 de agosto na Science Translational Medicine fornece detalhes de como esse processo ocorre, dando uma nova visão sobre por que indivíduos obesos têm problemas para perder peso. Também sugere uma possível abordagem de tratamento que visa a obesidade no cérebro, não na barriga.

Os cientistas há muito sabem que um hormônio chamado leptina é fundamental na regulação da dieta humana. Produzido por células adiposas, a molécula se comunica com uma região do cérebro chamada hipotálamo, que regula os desejos de fome quando nossas reservas de energia estão cheias.

No entanto, à medida que ganhamos peso, nossos corpos tornam-se menos sensíveis à leptina, e fica cada vez mais difícil emagrecer. Em outras palavras, o ganho de peso gera mais ganho de peso. Em um experimento usando camundongos que se tornaram obesos com uma dieta rica em gordura, uma equipe internacional descobriu que a obesidade aumenta a atividade de uma enzima chamada metaloproteinase de matriz-2, ou MMP-2. Utilizando uma técnica chamada Western Blot Analysis - separando e identificando todas as proteínas em uma amostra de tecido - os autores descobriram que a MMP-2 cliva uma porção do receptor de leptina no hipotálamo, prejudicando a sinalização do hormônio e sua capacidade de suprimir o apetite.

O estudo também revelou que desligar a MMP-2 com uma técnica de silenciamento de genes - uma na qual um trecho de RNA era injetado diretamente no hipotálamo - teve o efeito de reduzir o ganho de peso em camundongos obesos e prevenir a clivagem do receptor de leptina. Por outro lado, a entrega viral de MMP-2 para a mesma região do cérebro promoveu ganho de peso subsequente e a clivagem dos receptores. "O conceito de 'resistência à leptina' já era conhecido no campo", diz a coautora do jornal, Dinorah Friedmann-Morvinski, bióloga celular da Universidade de Tel Aviv, em Israel. "Nossa contribuição para o campo é ter revelado esse mecanismo pelo qual a obesidade induz a ativação da MMP-2 no hipotálamo, o que prejudica a subsequente cascata de sinalização da leptina."

Friedmann-Morvinski e seus colegas - incluindo o principal autor do estudo, Rafi Mazor, biólogo da Universidade da Califórnia, em San Diego - também descobriram que o tratamento de células hipotalâmicas em laboratório com compostos inflamatórios aumenta a expressão do gene MMP-2, sugerindo que “causa” inicial da obesidade resulta da inflamação. Pesquisas anteriores apóiam a idéia de que dietas ricas em gordura e altamente calóricas podem induzir inflamação crônica de baixo grau no hipotálamo, que com o tempo pode aumentar a produção de MMP-2.

Martin Myers, pesquisador do diabetes e professor de medicina interna da Universidade de Michigan (UM), que não esteve envolvido no trabalho, concorda que a MMP-2 provavelmente está desempenhando um papel no equilíbrio energético. Ele ressalta, no entanto, que o novo estudo não é suficiente para demonstrar que interfere na sinalização da leptina em animais vivos. “Eu acho que a descoberta deles sobre o papel da MMP-2 no hipotálamo é potencialmente importante. Mas não acho que eles tenham identificado o mecanismo ”, diz ele. “Acho que o problema mais importante aqui é que eles não mostraram nenhuma alteração na sinalização da [leptina] in vivo.” - algo disputado pelos autores do estudo.

Se as novas descobertas se concretizarem, elas poderiam abrir a porta para possíveis terapias destinadas a reduzir a inflamação no cérebro, diminuindo a atividade da MMP-2 e aumentando a resposta do cérebro à leptina. "As implicações terapêuticas aqui são de longo alcance", diz Friedmann-Morvinski. "Eles apontam para a inflamação como um importante participante na obesidade e também sugerem que a meta da MMP-2 poderia ser uma nova estratégia para lidar com o problema".

O desafio, no entanto, será desenvolver tal tratamento em humanos nos quais injeções hipotalâmicas regulares não são possíveis. A equipe de Mazor espera identificar uma droga - possivelmente encapsulada dentro de uma partícula em escala nanométrica - que pode atingir o hipotálamo e bloquear especificamente a atividade da MMP-2. E se esse é um objetivo muito estreito, eles planejam avaliar os efeitos da redução da MMP-2 mais globalmente no cérebro.

Esta linha de pesquisa gerou grande interesse. Um estudo publicado na Science Advances em 22 de agosto por pesquisadores da UM e da Vanderbilt University descobriu proteínas que agem como uma forma de “energia reostática”, que garante que nem muito nem muito pouco alimento é consumido, sugerindo outro novo alvo para novas drogas anti-obesidade.

Os custos da epidemia de obesidade são incontáveis. Estar substancialmente acima do peso aumenta o risco de doenças cardíacas, diabetes, distúrbios do sono e pressão alta. E de acordo com um estudo recente conduzido pela Escola de Saúde Pública TH Chan de Harvard, o custo dos problemas médicos relacionados ao peso é de US$190 bilhões por ano nos EUA. Uma verdadeira pílula dietética - um tratamento seguro que pode controlar o apetite em pessoas propensas a comer com problema - encontraria pronta demanda entre os milhões que lutam para perder quilos em excesso.