A microbiota intestinal pode ser decisiva na chance do tratamento contra o câncer funcionar

Artigo traduzido por Hilton Sousa. O original está aqui.

por Beth Mole

Novas e potentes terapias contra o câncer podem atuar como uma espinho no traseiro do sistema imunológico, estimulando-o a atacar células cancerosas no corpo. Quando as drogas funcionam, o sistema imunológico detona os tumores. Mas elas nem sempre funcionam - de fato, os medicamentos contra o câncer podem falhar 60 a 70% do tempo. As drogas podem não dar ao sistema imunológico uma ativação suficientemente forte em cada paciente. Mas de acordo com um par de novos estudos, pode não ser o sistema imunológico que precisa de uma cutucada – pode ser o intestino.

Algumas bactérias que habitam o intestino parecem treinar as células imunes para combater as células cancerosas - antes de qualquer estimulação feita por imunoterapias anti-câncer. Sem tal atividade microbiana, as drogas oferecer um empurrãozinho inútil. Em ambos os estudos, publicados nesta semana na revista Science, os pesquisadores descobriram que os pacientes com câncer que não se beneficiaram dos medicamentos (não-respondedores) eram aqueles que não possuíam certos bichinhos intestinais benéficos, particularmente depois de tomar antibióticos. Enquanto isso, os pacientes com câncer que responderam aos medicamentos tinham bactérias que poderiam induzir o sistema imunológico a liberar substâncias químicas que fazem com que as células imunitárias matadoras de tumores – as células T – trabalhem com firmeza.

Quando os pesquisadores transferiram os micróbios intestinais de seus pacientes com câncer humano para ratos estéreis com câncer, os roedores refletiram o destino dos pacientes. Ou seja, os camundongos que ganharam micróbios intestinais de humanos não-respondedores, também não responderam a imunoterapias. Mas, os ratos que receberam micróbios dos respondedores, também responderam. E quando os pesquisadores trocaram micróbios intestinais respondedores em ratos que não respondiam, os ratos se converteram e lutaram contra o câncer.

"Nossos estudos em pacientes e pesquisas subseqüentes com ratos realmente conduzem à conclusão de que nossos microbiomas intestinais modulam a imunidade sistêmica e antitumoral" – disse Jennifer Wargo, oncologista cirúrgica e geneticista do Centro de Câncer da Universidade do Texas, e autora principal de um dos estudos. A Dra. Wargo está planejando ensaios clínicos para ver se os transplantes fecais em pacientes com câncer poderiam melhorar as taxas de sucesso da imunoterapia.

"Você pode mudar seu microbioma", acrescentou. "Realmente não é tão difícil, então pensamos que essas descobertas abrem novas oportunidades".

Seguindo adiante

No estudo da Dra. Wargo e em outro liderado pelo imunologista Laurence Zitvogel do Campus de Câncer de Gustave Roussy (França), os pesquisadores concentraram-se em um tipo de tratamento de câncer chamado "inibidores de PD-1". Geralmente, PD-1 é uma proteína na superfície das células T que – em cenários não-cancerosos – atua como um ponto de controle para que elas se protejam contra respostas imunes excessivas e doenças auto-imunes. O PD-1 faz isso ligando-se a proteínas em células saudáveis, ou seja, PD-L1 – que basicamente sinaliza à célula T para ficar quieta e não atacar a célula saudável.

As células cancerosas, muitas vezes, não são PD-L1, permitindo-lhes escapar de uma "blitz" das células T. É aí que os inibidores de PD-1 entram. Se os medicamentos impedem a ligação de PD-1 a PD-L1 em ​​células de câncer, eles podem ajudar a desencadear a ira das células T sobre esses tumores. Mas, como mencionado, as terapias de inibidores de PD-1 muitas vezes não funcionam.

Antes do novo estudo, Zitvogel e colegas notaram que pesquisas recentes com ratos mostravam que os micróbios intestinais desempenham um papel na regulação das respostas imunes aos cânceres. Se isso fosse verdade, eles hipotetizaram, então os antibióticos que matam bactérias podem esmagar os efeitos dos inibidores de PD-1. Para ver se isso se mantinha, eles simplesmente analisaram os resultados de 249 pacientes com câncer de pulmão, rim ou bexiga, alguns dos quais receberam antibióticos junto com seus tratamentos com inibidores de PD-1. Os pesquisadores encontraram uma ligação clara entre o uso de antibióticos e as falhas na imunoterapia. Especificamente, os 69 pacientes que tomaram antibióticos tiveram tempos e períodos de sobrevivência mais curtos, sem que seus cânceres evoluíssem em comparação com pacientes com os mesmos cânceres e fatores de saúde semelhantes.

Em seguida, os pesquisadores examinaram as comunidades de micróbios nas fezes de 100 pacientes com câncer, respondedores e não-respondedores. Eles encontraram grandes diferenças na abundância de certos tipos de bactérias. Especificamente, aqueles que responderam aos inibidores de PD-1 foram mais propensos a transportar Akkermansia muciniphila, uma bactéria intestinal que se hipotetiza ter efeitos anti-inflamatórios. Em experimentos com ratos, A. muciniphila estimulou células imunitárias a liberar um sinal químico chamado IL-2, que é conhecido por regular células T e levá-las a atacar. Do mesmo modo, os tratamentos de A. muciniphila converteram micróbios intestinais que não respondiam em micróbios respondedores, em ratos com câncer.

O estudo de Wargo teve achados semelhantes. Em seu trabalho com 112 pacientes com câncer de pele submetidos a tratamentos com inibidores de PD-1, eles também descobriram que os microbiomas intestinais de um paciente estão ligados ao sucesso ou falha de sua imunoterapia. Embora eles não tenham escolhido especificamente A. muciniphila, observaram que os respondedores tendiam a ter comunidades mais diversas e maiores quantidades de certos tipos de bactérias. E, novamente, quando transferiram os microbiomas intestinais dos pacientes para camundongos estéreis com câncer, os camundongos atingiram o mesmo destino que os doadores de micróbios humanos. Os pesquisadores também encontraram evidências de micróbios benéficos que estimulam as células T.

Juntos, os estudos sugerem um grande papel para os micróbios intestinais na determinação do potencial das imunoterapias em matar o câncer. Mas ainda há muitas perguntas: como, exatamente, certas bactérias podem estimular o sistema imunológico para combater o câncer? Há efeitos colaterais ou perigos potenciais de manipulação dos microbiomas de pacientes com câncer?

Ainda assim, Wargo e colegas concluem:

Essas descobertas destacam o potencial terapêutico da modulação do microbioma intestinal em pacientes que recebem alguns tipos imunoterapia de bloqueio e justificam uma rápida avaliação em pacientes com câncer através de ensaios clínicos.

Referências

• Ciência , 2017. DOI: 10.1126 / science.aan4236
• Ciência , 2017. DOI: 10.1126 / science.aan3706 ( Sobre DOIs ).