Viés de gênero em pesquisa médica: como funciona e porque importa

Artigo traduzido por Hilton Sousa. O original está aqui.

por Mark Sisson

Alguns meses atrás, a questão do viés de gênero na pesquisa médica surgiu no quadro de comentários. Era certamente uma questão sobre a qual eu tinha lido ocasionalmente. Mas também sou proponente de intervenções no estilo de vida. Eu não gasto tanto tempo quanto outros investigando os mínimos detalhes do melhor tratamento médico por uma boa razão, mas a conversa me fez pensar. Talvez fosse hora de um artigo, afinal de contas...

E então as perguntas começaram a chegar. Como o gênero figura na medicina e qual é exatamente o viés de gênero nesse contexto? Como funciona? Como foi medido? Quais são as consequências? Quanto isso deve influenciar a nossa confiança na literatura médica e recomendações subseqüentes - a validade dos achados, a eficácia do tratamento, a segurança das prescrições de medicamentos? E, finalmente, há algum progresso que estamos fazendo ou com o qual podemos contar no futuro próximo?

Era assim antes, é assim agora: os começos do viés de gênero 

Viés é uma forma de erro sistemático que influencia as investigações científicas e distorce os achados. Viés sempre estará presente de alguma forma durante um estudo, mas o objetivo é minimizá-lo até o ponto em que os resultados ainda podem ser confiáveis. O viés de gênero, então, refere-se a erros que surgem devido a diferenças entre participantes do sexo masculino e feminino.

Lá atrás, o viés de gênero era abundante na comunidade médica. Até o final do século XIX, as mulheres eram comumente diagnosticadas com "histeria", uma condição (muito conveniente) que implicava que a instabilidade emocional estava no cerne de qualquer queixa, particularmente quando relacionada aos órgãos reprodutivos femininos. Assim, quando os médicos se deparavam com pacientes do sexo feminino, não conseguiam (ou não davam a mínima em) diagnosticar, era prática aceita atribuir a seu estado mental. Surpreendentemente, essa mentalidade médica permaneceu entrincheirada até pelo menos a década de 1970: um livro de 1972 intitulado "Ginecologia e Obstetrícia, Diagnóstico e Tratamento Atuais" sugeriu que a náusea durante a gravidez era o resultado do "ressentimento e da ambivalência em relação à idade fértil".

Em resposta, uma legislação foi aprovada na mesma década para evitar a discriminação de gênero na pesquisa, na tentativa de garantir que os estudos incluíssem ambos os sexos e, assim, mantivessem a "igualdade". Apesar disso, os equívocos emocionais e culturais que envolveram pesquisas e tratamentos médicos femininos distorcidos durante séculos permaneceram muito entrincheirados, enquanto as mulheres ainda eram regularmente deixadas fora dos ensaios por medo de complicações relacionadas à gravidez... apesar do fato de que as drogas continuavam sendo administradas a mulheres grávidas e amamentando.

Então, em 1994, surgiu a grande ruptura que os pesquisadores conscientes de gênero esperavam. Os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) emitiram uma diretriz para o estudo das diferenças de gênero em ensaios clínicos para garantir que essas drogas fossem adequadas para ambos os sexos.

A diretriz abordou a exclusão das mulheres de ensaios com base em razões de segurança infundadas, forçando os pesquisadores a considerar o fato de que homens e mulheres podem ter respostas muito diferentes para o mesmo medicamento. Como resultado, cerca de 80% dos medicamentos prescritos foram retirados do mercado dos EUA devido a problemas de saúde recém-descobertas em mulheres.

Hoje em dia, há mais mulheres que homens matriculados em ensaios clínicos. No entanto, até certo ponto, o viés de gênero continua a apoiar muitos aspectos da pesquisa médica.

Uma questão de igualdade e desigualdade

Então, quais são as diferentes formas de viés de gênero ainda prevalecem no domínio da pesquisa médica de hoje? Vamos cavar aqui ...

Um estudo sueco realizado de 1997 a 1999 procurou descobrir os motivos pelos quais os pesquisadores excluiam as mulheres de ensaios clínicos. Com base em 26 estudos de caso diferentes, eles determinaram que os motivos por trás dessas exclusões foram:

• falta de conhecimento sobre a fisiologia e o metabolismo das mulheres em idade fértil
• um desejo contínuo de basear estudos repetidos em populações de estudo anteriores (masculinas) e
• orçamentos de pesquisa apertados que permitiam a inclusão de homens, mas não de mulheres

Hoje, a inclusão quase universal das mulheres em ensaios clínicos pode dar a impressão de que as coisas melhoraram acentuadamente, mas há muitos problemas ainda operando sob o radar. Uma metanálise em 2017 de 2.742 relatos de casos mostrou um "viés de gênero estatisticamente significativo contra relatos de casos femininos", enquanto a Sociedade para a Saúde da Mulher observa que as instituições de caridade mais ricas não estão pressionando pela inclusão de mais mulheres na pesquisa médica, e que apenas 3 % das propostas de subvenção mediram as diferenças de sexo.

Em última análise, esses preconceitos existem devido a pressupostos polarizadores de igualdade e desigualdade. Por um lado, os pesquisadores têm desde há muito tempo assumido o pressuposto de que homens e mulheres sofrem os mesmos sintomas e fatores de risco de doença semelhantes. Muitos ensaios clínicos sobre homens levam à suposição de que os resultados podem ser igualmente aplicados às mulheres.

Apesar disso, os ensaios que comparam os efeitos de drogas e tratamentos entre homens e mulheres continuam a ressaltar diferenças marcantes na forma como as mulheres metabolizam drogas e respondem aos tratamentos. Assim, a suposição de igualdade coloca as mulheres em risco, não só reduzindo a eficácia do tratamento da doença, mas também arriscando a exposição a efeitos colaterais adversos imprevistos.

Há também o ponto válido de que homens e mulheres (como um todo) diferem em comportamentos e exposições ao risco que são ambiental e culturalmente influenciadas, e talvez em sua percepção variada de sintomas. Estas são todas preocupações válidas quando se trata de ensaios clínicos, mas o modelo biomédico que rege a maioria das pesquisas clínicas e médicas tende a ignorar esta consideração - homens e mulheres são simplesmente entidades biológicas separadas por variações hormonais e musculares.

No outro extremo do espectro, as desigualdades assumidas ocorrem quando os médicos consideram que as queixas das mulheres são menos severas do que as dos homens, devido às noções culturais do estoicismo masculino e ao fato de os homens terem uma expectativa de vida média mais baixa e maiores taxas de mortalidade. Isso é reforçado por pesquisas mais freqüentes sobre doenças crônicas centradas no masculino, o que solidifica a noção de que os homens estão mais "em risco". Essa suposição contradiz o fato de que as mulheres têm taxas mais elevadas de condições crônicas não-fatais que afetam seriamente sua qualidade de vida, particularmente durante esses anos "adicionais", quando eles superaram estatisticamente seus homólogos masculinos.

Consequências dos pressupostos sistêmicos

As repercussões desse antigo viés de gênero no campo de pesquisa são sorrateiras, mas de grande alcance. Para começo de conversa, proporções maiores de mulheres são diagnosticadas como tendo "sintomas e sinais não-específicos", talvez refletindo um sistema de classificação de doenças mais adequado para homens do que para mulheres. Essas mesmas mulheres podem realmente sofrer de uma doença totalmente identificável, mas os profissionais não conseguem diagnosticá-la, devido, pelo menos em parte, a critérios de diagnóstico tradicionalmente masculinos ou a queixas centradas na mulher que não são destacadas ou mesmo compreendidas historicamente pela pesquisa (predominantemente) masculina. Como resultado, muitas mulheres podem receber tratamento inadequado (ou nenhum tratamento) para sua doença não-identificada, o que pode ser frustrante na melhor das hipóteses e, na verdade, perigoso, na pior delas.

Em seguida, apesar do fato de que os cuidados de saúde primários são mais usados ​​por mulheres do que por homens, a pesquisa indica que os serviços hospitalares de curta duração e de emergência podem ser mais acessíveis aos homens. Em um estudo de pacientes com o mesmo diagnóstico final, as mulheres esperaram mais tempo nas salas de emergência e foram admitidas com menos frequência.

Depois, há a questão das doses incorretas de drogas decorrentes de testes insuficientes com mulheres. Oito dos dez medicamentos prescritos que foram retirados desde 1997 representaram maiores riscos para a saúde das mulheres do que para a dos homens. A metade dessas drogas foi retirada não porque mais mulheres as tomavam do que os homens, mas porque seus efeitos nas mulheres não eram bem conhecidos antes da aprovação da FDA. Por exemplo, os anti-histamínicos Seldane e Propulsid e o gastroprocinético Hismanal  "podem, em algumas circunstâncias, prolongar o intervalo entre as contracções do músculo cardíaco e induzir... uma arritmia cardíaca potencialmente fatal. As mulheres têm um maior risco incremental de sofrer uma arritmia após tomar essas drogas do que os homens provavelmente porque (1) o intervalo entre as contrações do músculo cardíaco é naturalmente mais longo para as mulheres do que para os homens e (2) os hormônios sexuais masculinos moderam a sensibilidade do músculo cardíaco a estas drogas."

Em um nível menos mórbido, a FDA reduziu recentemente as doses femininas de Ambien, um auxiliar de sono comum, à metade. Ambien e produtos similares estavam em prateleiras do mercado há anos, só quando a FDA completou testes sobre um novo auxiliar de sono, Intermezzo, que perceberam que as mulheres metabolizavam o ingrediente ativo muito mais lentamente do que os homens. Até esse ponto, assumiu-se que as mulheres tinham a mesma resposta à droga que os homens e, portanto, que as doses recomendadas também deveriam ser as mesmas.

Devido ao persistente viés da pesquisa, eu diria que as mulheres provavelmente têm muito mais motivo para ser mais céticas quanto às recomendações farmacêuticas. 

Vias de gênero na literatura e na prática

Doença cardíaca coronária

Apesar do fato de que a doença coronária é uma doença de ambos os sexos, seu papel nas taxas de mortalidade feminina é indiscutivelmente subestimado. As mulheres com doença cardíaca coronária tendem a ter piores resultados do que os seus homólogos masculinos, e geralmente recebem menos tratamento baseado em evidências do que os homens com CVD.

Um estudo de 2014 que examinou o acesso ao atendimento de 1123 pacientes admitidos com sintomas coronários descobriu que os homens eram mais propensos a receber cuidados mais rápidos do que as mulheres. Os pesquisadores também observaram que, quando as mulheres estavam ansiosas, os médicos tendiam a minimizar a gravidade de sua condição, enquanto os homens ansiosos ainda eram admitidos rapidamente. Ainda mais interessante, homens e mulheres com "traços de caráter feminino" eram menos propensos a receber atendimento oportuno do que aqueles com traços masculinos.

Estatinas e AINEs

Em uma revisão de 27 ensaios sobre uso de estatina para CVD e 25 ensaios de AINEs (Antiinflamatórios Não-Esteroidais) para dor osteoartrítica, os dois medicamentos mostraram uma enorme diferença na inclusão de mulheres. Enquanto os ensaios de AINEs refletiram a população em que foram utilizados, apenas 16% das mulheres foram incluídas nos ensaios, apesar de 45% dos usuários de estatinas serem mulheres.

Essas estatísticas tornam-se ainda mais alarmantes quando consideramos o fato de que as mulheres são muitas vezes mais expostas ao risco de efeitos colaterais adversos do uso de estatinas do que os homens. As mulheres idosas, por exemplo, enfrentam um maior risco de desenvolver distúrbios musculares após o uso de estatinas, enquanto as mulheres pós-menopáusicas estão em maior risco de desenvolver diabetes mellitus a partir do uso de estatinas. 

Estudos em animais

É aí que as coisas realmente se tornam interessantes. Muitos especialistas agora teorizam que a alta taxa de reações adversas de drogas em mulheres pode decorrer de pesquisas biomédicas em seus estágios iniciais - ensaios em animais.

Enquanto mais de metade dos participantes da pesquisa clínica financiados pelo NIH são mulheres nos dias de hoje, a mesma progressão no reconhecimento do viés de gênero não se refletiu na pesquisa com animais. As mulheres têm mais traços do que os homens, mas apenas 38% dos estudos com animais sobre AVC usaram fêmeas. Muitas doenças da tireóide são até 10 vezes mais prevalentes em mulheres, mas apenas 52% dos ensaios em animais usaram fêmeas. E estudos que usam ratos e outros roedores para testar novos medicamentos tipicamente usam apenas machos, apesar de haver diferenças marcantes entre a forma como homens e mulheres absorvem e processam drogas.

Há muito mais de onde isso veio. Uma revisão em 2011 sobre viés de gênero na pesquisa de animais em 10 campos biológicos descobriu que o viés masculino estava presente em oito disciplinas e mais proeminente em neurociências, onde os estudos masculinos superam em número os de mulheres em 5,5 para 1. De acordo com pesquisadores, nos últimos anos o viés masculino diminuiu na pesquisa em humanos e aumentou em estudos com animais, e isso não é bom para o desenvolvimento seguro de medicamentos e tratamentos de doenças mais à frente. Esta preponderância de machos na pesquisa com animais corre o risco de obscurecer as principais diferenças de gênero nos estudos clínicos, evitando a reprodutibilidade em estudos humanos, e é especialmente importante quando as mulheres têm taxas mais elevadas de reações adversas aos medicamentos do que os homens.

Alguns pensamentos finais...

Claramente, há muito o que ainda precisa ser abordado no que se refere às desigualdades de gênero no mundo da pesquisa médica, mas nós, felizmente, percorremos um longo caminho desde os dias de "histeria". As mulheres agora podem participar nas fases 1, 2 e 3 dos testes clínicos, e o NIH continua a lançar legislação e treinamentos para garantir que os pesquisadores não negligenciem ou subestimem a importância de incluir as mulheres em seus testes. E no setor de pesquisa animal, o NIH agora promulgou políticas que exigem um equilíbrio de gêneros em todos as aplicações futuras de testes, a menos que a inclusão específica do sexo não seja justificada.

Infelizmente, no entanto, muitos não têm certeza de que a solução é tão simples quanto exigir a mesma representação de gênero em todos os estudos. Como esta peça de opinião apontou, "modificar experimentos para incluir homens e mulheres custa dinheiro e requer uma duplicação de tempo e esforço - tempo que os pesquisadores talvez não tenham para gastar ou que possa ser melhor gasto na realização de outras pesquisas - raramente é prático ou cientificamente garantido". A questão parece ser de cunho prático, mas admitirei que algo em mim não está totalmente à vontade com esta resposta. Muito depende da definição de "injustificado".

Podemos efetivamente priorizar o financiamento de pesquisas onde a análise das diferenças entre os sexos promete fornecer benefícios fundamentados - e abrir mais a conversa para definir esse "benefício"? Veremos. Fornecer o financiamento necessário para estudos femininos ou de gênero misto deve pelo menos garantir que os cientistas já não tenham motivos para excluir as mulheres dos ensaios. E a divulgação obrigatória quando um estudo usa apenas animais do sexo masculino ou feminino no título deve melhorar a transparência e auxiliar os processos de aprovação de medicamentos e tratamento.

Obrigado por ler, pessoal. O que dizem vocês? Existem problemas e/ou soluções que vocês adicionariam ao mix? Eu adoraria ouvir seus pensamentos.