Corpos cetônicos e Alzheimer

Eu encontrei/adaptei o texto abaixo como parte do material de marketing de um produto farmacêutico: é um alimento para fins especiais (vulgo "suplemento") voltado para portadores de Alzheimer em estágio inicial ou moderado, ou para pessoas com alguma diminuição cognitiva. Como não estou aqui para fazer propaganda, preferi omitir o nome do produto – mas uma coisa me chamou a atenção: o fato de que enquanto boa parte da medicina e a nutrição ainda teimam em ter ojeriza à gordura, outros ramos estão atentos a usos potenciais.

É claro que não o fazem por serem bonzinhos, mas porque vêem um nicho de mercado aberto. Outro ponto é a abordagem alopática de algo que poderia ser natural: para que sugerir que o doente coma carne, manteiga e óleo de coco se eu posso vender a ele um produto numa caixinha ?

Até acredito que o produto ajude a quem precisa, mas será que não tinha um jeito melhor ?

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Corpos cetônicos provêem uma fonte de combustível alternativa para os neurônios [1] e são o combustível de reserva natural do cérebro [2].

Quando os níveis de glicose estão baixos – por exemplo, durante a fome ou dieta cetogênica, o fígado é estimulado a produzir corpos cetônicos como combustível [2]. Em adultos, níveis de corpos cetônicos significativamente altos são geralmente encontrados somente quando a sinalização da insulina é afetada (por exemplo, no diabetes tipo 1). Por conseguinte, a cetose é geralmente vista como uma condição anormal. Entretanto, a cetose serve como importante função de sobrevivência durante o desenvolvimento de mamíferos, e quando a comida é escassa.

Propriedades dos corpos cetônicos

Os metabolismos de corpos cetônicos podem ter algumas vantagens sobre o metabolismo de glicose:

• Eles conseguem atravessar a barreira hematoencefálica facilmente [1]
• Melhoram a eficiência metabólica [4]
• Reduzem a produção de espécies reativas de oxigênio [4] (N.T.: "radicais livres")
• Aumentam a capacidade antioxidante [4]
• Podem auxiliar células cerebrais a livrarem-se de detritos originários de doenças ou lesões [3]
• Podem prover até 60% da necessidade energética cerebral [2]

Metabolismo de glicose e de corpos cetônicos em mitocôndrias neuronais [4]

Os corpos cetônicos não passam pela glicólise e são capazes de entrar no ciclo de Krebs (TCA) em menos passos que a glicose. 

Elevar os níveis de corpos cetônicos tem uma longa história clínica [5]

• 1924 – Dieta cetogênica efetivamente aplicada como tratamento para epilepsia [6]
• 1970 – Modificações na dieta cetogênica para incluir triglicerídeos de cadeia média (MCT). Todas as variações tem resultado aproximadamente igual em reduzir ataques [7, 8]
• 1995 – Dieta cetogênica reduz ataques em pacientes com deficiência de GLUT1 [9]
• 1997 – Dieta cetogênica usada com sucesso para tratar deficiência de piruvato desidrogenase [10]
• 2004 – Experimento Phase IIa demonstra a correlação entre a cetose e a melhora dos escores de APOE4(-) na subescala de Avaliação Cognitiva da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog) em pacientes com Alzheimer leve a moderado [11]
• 2009 – Experimento Phase IIb confirma as correlações entre cetose e a melhora dos escores de APOE4(-) na subescala de Avaliação Cognitiva da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog) em pacientes com Alzheimer leve a moderado [12]

Triglicerídeos de Cadeia Média (MCT) como fonte de corpos cetônicos [2]

• MCTs contêm ácidos graxos de caceia média (ácidos octanóico [8:0] e decanóico [10.0]) e são há muito tempo sabido serem cetogênicos
• MCTs não requerem ativação pela coenzima A para entrar na mitocôndria e por conseguinte são capazes de ultrapassar defeitos no metabolismo
• Uma escolha de refeições relativamente normal é permitida enquanto se faz uso de MCTs

A evidência: corpos cetônicos na Doença de Alzheimer

Pesquisa pré-clínica demonstrou os efeitos benéficos de níveis elevados de corpos cetônicos [12, 13], protegendo culturas de células hipocampais de ratos da toxicidade do beta-amilóide [12].

• A adição de corpos cetônicos a culturas de 6 dias de idade de neurônios hipocampais de ratos, expostas a beta-amilóide, dobrou o número de células sobreviventes e aumentou o tamanho celular e o crescimento de dendritos e axônios quando comparadas a células expostas apenas ao beta-amilóide.

Uma dieta cetogênica reduziu a deposição de beta-amilóide em um modelo de Alzheimer em ratos [13].

• Ratos transgênicos carregando a mutação APP "Londres" (APP/V7171) produziram níveis significativos de beta-amilóide solúvel no cérebro, e exibiram extensos depósitos de placas entre os 12 e 14 meses de idade. Eles demonstraram déficits comportamentais precoces e representaram um modelo da Doença de Alzheimer familiar precoce.
• Nestes ratos, um tratamento breve de 43 dias com uma dieta pobre em carboidratos e rica em gorduras reduziu os níveis totais de beta-amilóide em aproximadamente 25%

Em um estudo piloto com 20 pacientes apresentando Doença de Alzheimer leve ou moderada, ou deficiência cognitiva leve [14]:

• Aumentar o nível de corpos cetônicos no cérebro melhorou as performances de memória (recordação de parágrafos lidos) e na subescala de Avaliação Cognitiva da Doença de Alzheimer

Estas propriedades fazem dos corpos cetônicos maneiras atraentes de endereçar o metabolismo de glicose cerebral diminuído na Doença de Alzheimer. Enquanto dietas cetogênicas tem um histórico clínico longo e bem-sucedido, a dieta extremamente rica em gordura necessária para aumentar o nível de corpos cetônicos pode ser extremamente difícil de gerenciar e pode ter efeitos adversos significativos [15, 16]. Simplesmente adicionar mais glicose também não é resposta, dado que níveis glicêmicos aumentados podem ser perigosos e pouco práticos [17].

A provisão de MCTs ao corpo, sendo que esses podem ser metabolizados em corpos cetônicos como fonte de combustível alternativo para o cérebro [1, 15]. O metabolismo de glicose cerebral diminuído (DCGM, também conhecido como hipometabolismo de glicose) ocorre cedo na doença e correlaciona-se com os sintomas e a progressão [19-23]. Durante o DCGM, o cérebro pode usar combustíveis alternativos como os corpos cetônicos para produzir energia celular [1, 24]

Referências

1. Costantini LC, Barr LJ, Vogel JL, Henderson ST. Hypometabolism as a therapeutic target in Alzheimer's disease. BMC Neurosci. 2008;9(Suppl 2):S16. 
2. Cunnane S, Nugent S, Roy M, et al. Brain fuel metabolism, aging, and Alzheimer's disease. Nutrition. 2011;27(1):3-20. 
3. Henderson ST. Ketone bodies as a therapeutic for Alzheimer's disease. Neurotherapeutics.2008;5(3):470-480. 
4. Prins ML. Cerebral metabolic adaptation and ketone metabolism after brain injury. J Cereb Blood Flow Metab. 2008;28(1):1-16. 
5. VanItallie TB, Nufert TH. Ketones: metabolism's ugly duckling. Nutr Rev. 2003;61(10):327-341. 
6. Peterman MG. The ketogenic diet in the treatment of epilepsy: a preliminary report. Am J Dis Child. 1924;28(1):28-33. 
7. Huttenlocher P, Wilbourn A, Signore J. Medium-chain triglycerides as a therapy for intractable childhood epilepsy. Neurology. 1971;21(11):1097-1103. 
8. Gordon N. Medium-chain triglycerides in a ketogenic diet. Dev Med Child Neurol. 1977;19(4):535-538. 
9. Klepper J, Voit T. Facilitated glucose transporter protein type 1 (GLUT1) deficiency syndrome: impaired glucose transport into brain – a review. Eur J Pediatr. 2002;161(6):295-304. 
10. Wexler ID, Hemalatha SG, McConnell J, et al. Outcome of pyruvate dehydrogenase deficiency treated with ketogenic diets. Studies in patients with identical mutations. Neurology. 1997;49(6):1655-1661. 
11. Reger MA, Henderson ST, Hale C, et al. Effects of β-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults. Neurobiol Aging. 2004;25(3):311-314. 
12. Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, et al. Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Nutr Metab (Lond). 2009;6:31.
13. Kashiwaya Y, Takeshima T, Mori N, et al. D-ß-hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer's and Parkinson's disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(10):5440-5444. 
14. Van der Auwera I, Wera S, Van Leuven F, Henderson ST. A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer's disease. Nutr Metab (Lond). 2005;2:28. 
15. Reger MA, Henderson ST, Hale C, et al. Effects of ß-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults. Neurobiol Aging. 2004;25(3):311-314. 
16. Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, et al. Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Nutr Metab (Lond). 2009;6:31. 
17. Kossoff E. History of the diet and its side effects. http://www.epilepsy.com/epilepsy/keto_news_november07? Submitted October 30, 2007. Accessed August 21, 2013. 
18. Costantini LC, Barr LJ, Vogel JL, Henderson ST. Hypometabolism as a therapeutic target in Alzheimer's disease. BMC Neurosci. 2008;9(Suppl 2):S16.
19. Meier-Ruge W, Bertoni-Freddari C, Iwangoff P. Changes in brain glucose metabolism as a key to the pathogenesis of Alzheimer's disease. Gerontology. 1994;40(5):246-252.
20. Reiman EM, Caselli RJ, Yun LS, et al. Preclinical evidence of Alzheimer's disease in persons homozygous for the e4 allele for apolipoprotein E. N Engl J Med. 1996;334(12):752-758. 
21. Reiman EM, Chen K, Alexander GE, et al. Functional brain abnormalities in young adults at genetic risk for late-onset Alzheimer's dementia. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(1):284-289. 
22. Shoghi-Jadid K, Small GW, Agdeppa ED, et al. Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2002;10(1):24-35. 
23. de Leon MJ, Ferris SH, George AE, et al. Positron emission tomographic studies of aging and Alzheimer disease. AJNR Am J Neuroradiol. 1983;4(3):568-571. 
24. Cunnane S, Nugent S, Roy M, et al. Brain fuel metabolism, aging, and Alzheimer's disease. Nutrition. 2011;27(1):3-20.